Γεννήθηκε στον Βόλο και ήταν ο πρωτότοκος γιος του Εβαρίστο και της Τζέμα ντε Κίρικο, Ιταλικής καταγωγής και μεγάλωσε μέχρι τα 18 του στην Ελλάδα, χώρα που τον επηρέασε σταθερά ως ισχυρή παιδική μνήμη, ως αρχαία πολιτιστική κληρονομιά. Ο πατέρας του εργαζόταν ως μηχανικός και επέβλεπε την κατασκευή του θεσσαλικού σιδηροδρομικού δικτύου το 1881, ενώ η μητέρα του ήταν πρώην τραγουδίστρια της όπερας.
Οι πίνακες του διέπονται από οραματικά και ποιητικά στοιχεία, ενώ χαρακτηρίζονται από την ιδιαίτερη έμφαση του ντε Κίρικο σε αινιγματικές συνθέσεις και στην αμφισημία των αντικειμένων.
Ήταν γνωστός ως ένας από τους καλλιτέχνες που
διαμόρφωσαν το ιδίωμα της "Μεταφυσικής Ζωγραφικής" αλλά και για την επιρροή που άσκησε σε καλλιτεχνικά ρεύματα του 20ού αιώνα, όπως ο υπερρεαλισμός και η Νέα Αντικειμενικότητα. Τα έργα του είναι γεμάτα συναρπαστικά οράματα και ποιητικά στοιχεία. Χαρακτηρίζονται από την ιδιαίτερη έμφαση σε αινιγματικές συνθέσεις.
Το νεοκλασικό ύφος που υιοθέτησε μετά το 1919, όπως και σχεδόν το σύνολο των έργων του μετά την περίοδο της Μεταφυσικής Ζωγραφικής του, θεωρήθηκε από πολλούς κριτικούς υποδεέστερο, ωστόσο η παραγωγή του κατά την περίοδο 1911-19 αναγνωρίζεται από την πλειοψηφία τους ως σημαντική και ξεχωριστή στην ιστορία της μοντέρνας τέχνης.
Κάποια από τα έργα του:
Ανάπαυση, 1913
Το αίνιγμα ενός φθινοπωρινού απογεύματος 1910
Άλογα, 1925
Ο ήλιος στην πλατεία, 1973
Η επιστροφή του Οδυσσέα, 1967, Κάρβουνο
Παρηγορητική Αντιγόνη, 1973
Αυτοπροσωπογραφία