Ο Ενετός χαρτογράφος Βιντσέντσο Κορονέλλι υποστηρίζει πως η Σπιναλόγκα δεν ήταν πάντα νησί, ήταν ενωμένη με την γειτονική χερσόνησο Κολοκύθα. Αναφέρει πως το 1526, οι Ενετοί κατέστρεψαν μέρος της χερσονήσου και δημιούργησαν το νησί. Λόγω της τοποθεσίας του το νησί ήταν ήδη οχυρωμένο από την αρχαιότητα.
Η περιοχή ερημώθηκε τον 7ο αιώνα λόγω των αραβικών επιδρομών στην Μεσόγειο. Το νησί παρέμεινε εγκαταλελειμμένο μέχρι τα μέσα του 15ου αιώνα όταν οι Ενετοί εκμεταλλεύτηκαν την περιοχή για την συγκέντρωση αλατιού. Έτσι, απέκτησε σημαντική αξία ως εμπορικό κέντρο και συστηματικά κατοικήθηκε ξανά. Αυτό το γεγονός, καθώς και η άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1453, οδήγησαν τους Ενετούς στην οχύρωση του νησιού.
Μετά την κατάληψη της Κρήτης το 1649 από τους Τούρκους η Σπιναλόγκα έμεινε στα χέρια των Ενετών μέχρι το 1715. Εκεί έβρισκαν καταφύγιο οι "Χαΐνηδες" οι επαναστάτες Κρητικοί που μην αντέχοντας τους σκοτωμούς, τις δολοφονίες, τις λεηλασίες, ανέβηκαν στο βουνό και άρχισε αμέσως το αντάρτικο με τις συνεχείς επαναστάσεις μέχρι το 1898 που έφυγε και ο τελευταίος Τούρκος από την Κρήτη.
Το 1905 χρησιμοποιήθηκε ως Λεπροκομείο όπου οδηγήθηκαν όλοι οι λεπροί της Κρήτης, οι οποίοι πρώτα βρίσκονταν απομονωμένοι στη «Μεσκινιά», έξω από το Ηράκλειο και θεωρούνταν εστία μολύνσεως και για τον υπόλοιπο λαό. Τελικά το 1957 έκλεισε ιαθέντων των λεπρών με τη χρήση αντιβιοτικών φαρμάκων.
Μετά το 1957 για αρκετές δεκαετίες έμεινε αναξιοποίητη.
Σήμερα, χιλιάδες επισκέπτες την επισκέπτονται με καραβάκια που ξεκινούν κάθε μία ώρα από τον Άγιο Νικόλαο, την Ελούντα και την Πλάκα που βρίσκεται απέναντι και απέχει περίπου 800 μέτρα.